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国际Hapmap打算与人类基因组连锁不均衡变更及操纵研讨

1、到场HapMap打算

在上海生物芯片国度工程中间和国度人类基因组南边研讨中间的撑持下,全天下第六套 Illumina Beadlab System于2003年10月被引进中国。南边基因科技无限公司基于这一体系为国度人类基因组南边研讨中间所承当的国际人类基因组单体型图(HapMap)打算,成立了大规模高效单核苷酸多态基因分型检测平台。在到2005年2月份为止的一年半时候里,咱们超卓地实现了国际HapMap名目第一阶段三块板270个个别在21号染色体的近3万个SNP位点和在第3、8号染色体上的1万5千多个SNP位点的基因分型任务。作为中国课题组的首要任务平台之一,咱们承当的21号染色体SNP分型的数据品质(包含染色体笼盖率、SNP密度、平均散布程度等目标)在国际协作组各到场单元中位列三甲,取得国际同仁的必定。


2、人群间连锁不均衡布局的比拟研讨

公司成立了全通量SNP阐发平台,体系地展开了“中华民族单核苷酸多态性的开辟操纵”研讨任务,实现了中国人21号染色体上的127个功效基因和3万多个SNP的筛查和SNP单倍型阐发,建成中国人群基因组 SNP及其单倍型数据库。

咱们拔取中国五个多数民族有代表性的人群和欧洲、非洲裔美国人样本,操纵壮大的SNPs分型平台,展开了人类基因组群体间连锁不均衡(LD)变更及操纵研讨。功效颁发在PNAS 2006, 103(5): 1418–1421。

研讨发明:除非洲裔群体外,其余群体的LD延长长度无较着差别;群体间LD的涨落变更与FST有很好的线性干系;人类在走出非洲进程中曾履历严峻的瓶颈事务,长短洲之外人群具备比拟高的LD程度且群体间LD同享比拟高的底子缘由;群体间的高LD证明了在各小我群当选择全基因组单倍型标签SNPs做庞杂疾病的接洽干系研讨是可行的;标签位点在群体间具备可交换性。

以上任务为操纵人类基因组SNP和单倍型展开疾病接洽干系研讨奠基了坚固的实际和手艺根本。



多基因疾病接洽干系研讨

HapMap名目实现此后,咱们操纵HapMap成立起来的任务根本,承接了多项国际、国际疾病基因组重点科研名目,赞助客户在一系列严峻疾病的研讨中取得了主要停顿和主要功效,包含血汗管疾病、肿瘤、皮肤病、精力性疾病和情况基因组学、药物基因组学等方面。

1、冠芥蒂和高血压:咱们操纵SNP 单倍型数据库,辨认Tag SNP,展开了冠芥蒂的研讨。咱们遴选2000多个与能够致使冠芥蒂的候选基因相干的SNP,对患者和对比人群共近3000份样本停止了基因分型,对数据停止的接洽干系阐发发明了一些与疾病有关的易感位点。2009年咱们与上海高血压研讨所协作展开高血压的全基因组接洽干系研讨。

2、与抽烟致使肺癌相干的遗传身分、基因-情况互作机制:抽烟人群和持久在粉尘情况中任务的人群,肺癌的病发率高。咱们以此为模子,搜集患者的DNA样本,停止基因型和单倍型的case-control接洽干系阐发研讨,研讨遗传多态与抽烟易得肺癌风险的相干性,挑选到一系列抽烟人群易发肺癌的易感基因位点,判定出在特定情况裸露下决议得病风险的易感基因,从份子程度研讨情况化学物资与基因的互作,从而将病源学中基因-情况互作机制用于风行病学研讨,肯定高危人群。

3、精力性疾病——自闭症和精力割裂症:撑持国际内科研机构展开精力性疾病的遗传学研讨。南边中间与美国Rutgers大学协作,操纵南边公司的手艺平台,接纳候选基因战略,在大样本中展开了自闭症接洽干系阐发研讨,以切磋这类疾病的病发机理及遗传易理性。南边中间与北京大学第六病院协作,承当国度863名目——《精力割裂症全基因组接洽干系阐发和药物基因组学研讨》,在南边公司的手艺平台上展开精力割裂症的大样本GWAS研讨,筛查能够相干的基因和CNV。

4、沾染性疾病:沾抱病的个别易理性、病程成长和临床转归与个别遗传背景的干系研讨对指点沾抱病的临床医治具备主要意思。多家单元操纵咱们的平台展开了病源体沾染后临床转归的份子分型和个别化诊疗战略可行性研讨。

5、银屑病、白癜风和体系性红斑狼疮在中国人群的遗传易理性研讨:2008安徽医科大学,操纵南边公司所建成的研发大众办事平台的综合手艺气力(包含DNA 测序、基因组分型和生物信息阐发的气力),在曩昔协作的根本上,充实罗致以往构造人类基因组研讨名目的经历和经历,连合调和临床、检测和研讨的气力,构造起精壮的研讨步队,基于南边公司的基因芯片检测平台,操纵illumina Human 610K芯片,接纳全基因组接洽干系阐发手腕,在大批样本中停止了中国汉族人银屑病、白癜风和红斑狼疮易感基因的搜刮和判定任务,切磋这类疾病的病发机理和遗传易理性。

银屑病研讨接纳两阶段、病例-对比研讨,操纵全基因组接洽干系研讨(GWAS)体例,经由过程中国汉族和维吾尔族银屑病和安康对比人群大样本量研讨,肯定了中国人群银屑病的易感基因变异体。该研讨发明了一个新的位于染色体1q21的LCE易感基因变异体,同时考证了已知的两个易感位点:MHC和IL12B。LCE基因编码表皮终末分解角质外膜卵白,该研讨发明LEC基因变异与皮肤表皮细胞更新速率非常有关,其基因变异能够增添得病风险。这一发明对说明疾病病发机制、疾病预警、临床诊断及新药开辟具备严峻迷信代价,标记着我国银屑病的易感基因研讨到达了天下抢先程度。相干功效已颁发在国际权势巨子学术杂志《天然遗传》(Nat Genet. 2009 Feb;41(2):205-10)上。该研讨是国际抢先的严峻疾病易感基因的GWAS 研讨,标记着我国GWAS 已跻身国际进步前辈程度,对我国主要疾病遗传机制研讨来讲是一个使人鼓励的主要初步,同时也为国际此后展开其余严峻疾病易感基因的GWAS 供给了构造和实行的胜利经历。

同期间,咱们接纳类似的战略,对中国汉族红斑狼疮患者和安康对比样本停止了研讨,发明了一系列与汉族人群病发紧密亲密相干的易感基因和位点。体系性红斑狼疮是一种罕见的本身免疫性疾病,好发于女性,出格是育龄期妇女,可累及满身各个别系和脏器,终究引发肾衰竭、狼疮性脑病和严峻继发沾染,致使患者灭亡。该病病情易频频,因其高灭亡率,无治愈手腕,被医界称为“慢性癌症”。据估量,今朝我国有红斑狼疮患者100多万人。该项研讨发明了9个与汉族人群红斑狼疮病发紧密亲密相干的新的易感位点( 包含定位了5个基因:ETS1、IKZF1、RASGRP3、SLC15A4 and TNIP1,肯定了4个地区:7q11.23、10q11.22、11q23.3 and 16p11.2),同时考证出先前在欧洲人中发明的7个易感基因在汉族人中一样存在 ( BLK,IRF5,STAT4,TNFAIP3,TNFSF4,6q21 and 22q11.21)。经由过程与先前欧洲人群GWAS功效的比拟阐发,本研讨证明了红斑狼疮病发机制中的遗传风险身分在差别人种间具备不异和差别的易感基因;同时,该项研讨是那时天下上红斑狼疮全基因组接洽干系阐发研讨中样本量极大的研讨名目,研讨功效对红斑狼疮的预警、临床诊断及新药开辟具备严峻意思。这一功效颁发在国际学术期刊《天然遗传》(Nat Genet. 2009 Nov.;41(11):1234-1238)。

6、2009-2010年,与山东皮肤病性病防治研讨所协作展开了麻风病的全基因组接洽干系研讨和家系连锁阐发,取得的颤动性发明颁发在国际顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》(NEJM. 2009 Dec; 361:2609-2618.)上。麻风病是由麻风分枝杆菌沾染易感个别后加害皮肤和外周神经而致使的以畸残与毁形为特色的慢性沾抱病,环球每一年仍有二十余万新病发例。麻风病对人类安康和社会组成的风险仿照照旧存在,是需重点防治的一类疾病。风行病学研讨、双生子研讨及HLA表型的研讨均提醒麻风病具备遗传易理性,麻风病易感个别的易感基因在沾染麻风菌后是不是病发和病发后的临床表型阐扬相当主要的感化。该研讨操纵南边公司的手艺平台,在国际上对706例 麻风病例和1250例一般对比停止全基因组接洽干系阐发。功效共发明了15个SNPs与麻风病发相干,判定了7个麻风病的易感基因,别离是HLA-DR/DQ、RIPK2、TNFSF15、LRRK2、CCDC122及C13orf31基因。除CCDC122及C13orf31基因功效还没有明白外,残剩5个发明的麻风病的易感基因,构成一个交互感化通路。本研讨从份子生物学程度说明了麻风病的病发机制。七个易感基因在中国汉族人群及多数民族种群(苗、彝、壮等)中均取得了证明,这对在中国天下规模内停止易感个别的筛查具备严峻意思,为中国麻风病一级防备的冲破供给了能够。

7、2010年咱们正与上国内排泄研讨所协作,对GD和糖尿病停止全基因组接洽干系研讨



基因抒发调控研讨——基因抒发和甲基化检测手艺

1、乳腺癌、各型肠癌基因抒发谱与甲基化调控基因抒发及功效研讨:将咱们具备的研讨平台,无机整合在一路,从基因抒发、SNPs接洽干系、甲基化调控等多条理体系地研讨疾病基因组学,是咱们正在推动的成长标的目的,为国度863/上海市严峻名目乳腺癌、肠癌的染色体重排、初期诊断和愈后份子分型等名目所接纳。在影响预后的基因抒发特色谱方面取得了有主要临床代价的发明,取得了一些具备主要意思的基因标记物,为疾病机理研讨和临床份子分型奠基了杰出根本。全基因组抒发谱连系DASL手艺发明主要的肠癌相干份子标记,停止肠癌预后转归展望,挑选出了一系列能够对预后转归停止很好判定的基因。

2、北京植物所——小鼠模子的基因组抒发差别。

3、差别范例肝癌样本的基因抒发差别。

4、脑动脉瘤。

5、银屑病和汗孔角化症。

6、各型狼疮肾炎病人和狼疮肾炎模子小鼠的基因组抒发差别。

7、难治性类风湿枢纽炎病人基因抒发特色。

8、操纵基因抒发和甲基化检测手艺展开科研办事,取得了一些具备主要意思的基因标记物,为疾病机理研讨和临床份子分型奠基了杰出根本。



课题名目所获各种基金赞助

近几年,公司所请求取得各种基金赞助的名目有:

  • 上海市浦江人材打算课题:抗人过敏毒素C5a特同性中和抗体药物研发;
  • 上海市科技成长基金立异资金名目:基于CRISPLD2卵白的脓毒血症休克诊断与医治研发;
  • 上海市启明星打算(B类)课题:大肠癌分期赞助份子标记试剂盒的研制;
  • 纳米资料介导CXCR3趋化因子多靶点基因载体的构建及在医治糖尿病四周精神病变中的操纵。

地点:上海市浦东新区张江高科技园区郭守敬路351号1号楼4楼

德律风:+86-21-51320133

            +86-21-58816760

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传真:+86-21-51320131



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